Sällsynta genetiska varianter inte huvudsakliga orsaken till folksjukdomar

Även om vissa sällsynta varianter kan öka sjukdomsrisken markant för ett fåtal individer, beror den största delen av det genetiska bidraget till folksjukdomar på en kombination av många vanliga genetiska varianter med små effekter. Det visar forskare från Uppsala universitet och SciLifeLab i en ny omfattande studie som publiceras i tidskriften Nature Communications.

Peer review/Observationsstudie/Människor

Det är känt att genetiska faktorer, tillsammans med livsstil och miljö, bidrar till varje individs sårbarhet för vanliga icke-smittsamma folksjukdomar, såsom hjärt- och kärlsjukdomar, inflammatoriska sjukdomar och cancer. Under de senaste 15 åren har forskare inom genetisk epidemiologi framgångsrikt identifierat gener som bidrar till ärftligheten, det vill säga i vilken grad en given egenskap ärvs från föräldrar till avkomma via våra gener. En betydande del av ärftligheten har dock ännu inte förklarats av de identifierade genetiska varianterna. Fram till nyligen har teknologier för genetiska analyser varit begränsade till ett urval av positioner i vår arvsmassa som är informativa i de flesta befolkningarna i världen.

Under de senaste åren har nya dna-sekvenseringsteknologier, som gör det möjligt för forskare att studera varje enskild position i det mänskliga genomet i stora kohorter, blivit tillgängliga. Det har visat sig att en stor majoritet av de genetiska varianterna i en kohort är väldigt sällsynta, och ibland även specifika för ett visst land, eller en del av ett land. Det är därför troligt att tidigare genetiska studier har bortsett från en majoritet av de sjukdomsalstrande genetiska effekterna.

I den aktuella studien använde forskarna helgenomsekvensering för att karakterisera den genetiska variationen i en svensk kohort på över 1000 deltagare och kopplade den genetiska variationen till funktionella konsekvenser som medlas via våra proteiner, den slutprodukt som generna kodar för.

– Proteiner, produkterna av våra gener, förmedlar våra geners effekter på sjukdomsrisken. Att karakterisera sambandet mellan variation på genetisk nivå och proteinnivå är därför av stor betydelse för att vi ska förstå hur genetisk variation orsakar sjukdomar, säger forskningsledaren Åsa Johansson, docent vid institutionen för immunologi, genetik och patologi vid Uppsala universitet samt vid SciLifeLab.

Över fyrahundra proteiner undersöktes i den aktuella studien och forskarna visade att många proteiner påverkades av genetisk variation. Det var uppenbart att de sällsynta mutationerna ofta har större effekter på proteinerna, jämfört med vanliga varianter. Sällsynta varianter verkar dock inte förklara särskilt mycket av ärftligheten just för att de är så sällsynta. Resultaten stöddes också av teoretiska beräkningar och utmanar några av de hypoteser som har funnits på området under en tid.

– Överraskande nog, även om vi använder statistiska modeller som är utvecklade för att fånga effekter av sällsynta varianter, såg vi väldigt få associationer för de sällsynta varianterna, i motsats till vanligare varianter, säger Marcin Kierczak, docent vid institutionen för cell- och molekylärbiologi vid Uppsala universitet och bioinformatikexpert vid infrastrukturen NBIS på SciLifeLab, som implementerat den bioinformatikpipeline som används i analyserna.

Detta tyder på att huvudkomponenten av ärftligheten hos proteiner, såväl som för folksjukdomarna som uppstår som svar på förändringarna i våra proteiner, i mycket större på grad beror av vanlig genetisk variation och inte de sällsynta. Men ärftligheten är ett mått på den totala bördan av genetiskt bidrag till en sjukdom i befolkningen och effekten av sällsynta varianter på individnivå kan fortfarande vara hög.

– Även om våra resultat visade att den stora ärftliga orsaken till våra folksjukdomar i befolkningen beror på vanliga varianter, så finns det fortfarande en mindre andel individer som bär på sällsynta varianter som dramatiskt ökar deras sjukdomsrisk, säger Åsa Johansson.

– Det är därför viktigt att även lyfta fram vikten av att använda helgenomssekvensering för att hitta de individer med uttalad genetisk risk för en folksjukdom eftersom dessa personen är mer lämpliga för framtida precisionsmedicinska behandlingar, säger Valeria Lo Faro, forskningsassistent vid institutionen för immunologi, genetik och patologi vid Uppsala universitet och vid SciLifeLab.

För mer information, kontakta Åsa Johansson, E-post: asa.johansson@igp.uu.se, Telefon: 070-251 31 32

Kierczak, M., Rafati, N., Höglund, J. et al. Contribution of rare whole-genome sequencing variants to plasma protein levels and the missing heritability. Nat Commun 13, 2532 (2022).