Data från Pfizers kliniska prövningsprogram för 20-valent konjugerat pneumokockvaccin för vuxna och barn presenterades vid IDWeek 2020

• Det studerade vaccinet visade positiva säkerhetsresultat och immunsvar mot 20 serotyper av S. pneumoniae hos vuxna och spädbarn.
• Pfizer har lämnat in licensansökan för vuxna 18 år och äldre till amerikansk läkemedelsmyndighet (FDA) och inväntar granskning.
• Pfizer planerar att lämna in ansökan till europeisk läkemedelsmyndighet första kvartalet 2021.

Pfizer har presenterat den fullständiga analysen från en av de fas 3 studier (NCT03760146), som utvärderade säkerhet och immunogenicitet för företagets 20-valenta konjugerade pneumokockvaccinkandidat (20vPnC) i vuxna 18 år eller äldre som inte tidigare vaccinerats mot pneumokocksjukdom. ¹ Data från denna pivotala prövning presenterades vid IDWeeks virtuella medicinska kongress 2020 tillsammans med data från en Fas 2 proof-of-concept studie i spädbarn som gavs en pediatrisk fyrdosserie.²

Tidigare denna månad lämnade Pfizer in licensansökan för vuxna 18 år och äldre till amerikanska Food and Drug Administration (FDA) och inväntar godkännande för granskning av ansökan. Pfizer planerar för att lämna in 20vPnC-ansökan för vuxna till den europeiska läkemedelsmyndigheten EMA under första kvartalet 2021.

Den pivotala prövningen av 20vPnC i vuxna
Den randomiserade dubbelblinda fas 3 studien (NCT03760146) omfattade 3902 vuxna 18 år och äldre utan historik av tidigare pneumokockvaccination. Studien var utformad för att jämföra immunsvar efter vaccination med 20vPnC hos vuxna ≥60 år med immunsvaren i en kontrollgrupp som gavs Prevenar 13 eller ett godkänt pneumokockpolysackaridvaccin (PPSV23).¹ Studien utvärderade också immunsvar mot 20vPnC hos vuxna mellan 18 och 59 år (sekundärt utfallsmått) och beskrev säkerhetsprofilen för 20vPnC hos alla vuxna ≥18 år (primärt utfallsmått).¹

Ytterligare information om studien finns på www.clinicaltrials.gov under beteckningen NCT03760146.

I studien fann man att alla 20 vaccinserotyperna inducerade robusta svar i alla tre åldersgrupperna (≥60 år, 50-59 år, 18-49 år). ¹ För de primära immunogenicitetsmålen hos vuxna 60 år eller äldre var andelen serotypspecifika OPA-geometriska medeltitersvar (GMT) en månad efter vaccinationen inte mindre effektiv (noninferior) för alla serotyper gemensamma med registrerade Prevenar 13 och för sex av de sju tillagda serotyperna jämfört med PPSV23. En av de sju nya serotyperna (serotyp 8) missade det lägsta kriteriet för noninferiority >0,5 med knapp marginal men visade immunsvar enligt andra immunologiska parametrar, bland annat fold-rises i OPA-titrar, andelen försökspersoner med ≥4-fold rise i OPA-titrar och andelen försökspersoner med OPA-titer ≥ undre gränsen för kvantifiering (lower limit of quantification, LLOQ) efter vaccination.¹

Immunsvaret mot 20vPnC i de yngre åldersgrupperna (18-49 år och 50-59 år) var inte mindre (noninferior) jämfört med svaret mot 20vPnC hos vuxna 60-64 år, detta var sekundära effektmål för immunogenicitet.

I den primära säkerhetsanalysen var frekvensen av biverkningar bland deltagarna inom en månad efter vaccination med 20vPnC i allmänhet liknande som bland deltagare som givits 13vPnC:

≥60 år: 9,8% (20vPnC) respektive 11,1% (13vPnC)

50-59 år: 10,2% (20vPnC) respektive 8,1% (13vPnC)

18-49 år: 15,2% (20vPnC) respektive 11,6% (13vPnC)

Vaccinrelaterade biverkningar för 20vPnC och 13vPnc var  ≥60 år: 0,9% resp. 1,5%; 50-59 år: 0,9% resp. 0,9%; 18-49 år: 1,5% resp. 1,8%. Inga allvarliga biverkningar ansågs vara vaccinrelaterade. Smärta vid injektionsstället var den oftast rapporterade lokala reaktionen och de flesta lokala reaktionerna var av lindrig eller måttlig svårighetsgrad.

Pfizer har tidigare offentliggjort top-line data från denna Fas 3 studie (NCT03760146)i mars 2020.

Fas 2 prövningen av 20vPnC i spädbarn
Fas 2 studien (NCT03512288) var en randomiserad dubbelblind multicenterstudie med aktiv kontroll och en parallell design med två delar, utförd vid kliniker i USA. 460 spädbarn i ålder mellan 42 och 98 dagar randomiserades (1:1) till att få antingen 20vPnC eller Prevenar 13 vid 2, 4 och 6 månaders ålder (spädbarnsserie, dos 1-3) och 12 månaders ålder (dos 4).² Andra rutinmässiga barnvacciner kunde administreras enligt det gällande rekommenderade schemat. Säkerhet och immunsvar bedömdes i studien.²

Sammantaget överensstämde säkerhetsprofilen för ett fyrdosschema med 20vPnC med 13vPnC som gavs enligt samma schema. ² En likartad procentandel av spädbarn som fick respektive vaccin fick lokala reaktioner (smärta vid injektionsstället, rodnad, svullnad), feber och andra systemiska reaktioner (minskad aptit, dåsighet, irritabilitet).²

I studien hade en likartad procentandel av barn som fick antingen 20vPnC eller 13vPnC en biverkan inom en månad efter dos 3 (59% respektive 56%) och från dos 4 till en månad efter dos 4 (19% respektive 25%). ² Totalt 12 barn (5,2%) i 20vPnC gruppen och 5 (2,2%) i 13vPnC gruppen fick en allvarlig biverkan, men ingen av dessa ansågs ha samband med vaccinet.²

I den deskriptiva immunogenicitetsanalysen observerades följande resultat:

20vPnC framkallade immunsvar för pneumokocker mot alla 20 serotyperna en månad efter dos 3, mätt både som procentandelen deltagare med förspecificerade serotyp-specifika IgG-koncentrationer och som geometriska medelvärdeskoncentrationer av IgG (Geometric Means Concentrations, GMCs)2

Boostersvar observerades för alla serotyper efter dos 4 vid jämförelse mellan de serotyp-specifika IgG-koncentrationerna en månad efter dos 4 och svaren både 1 månad efter dos 3 och före dos 4, vilket indikerar induktion av immonologiskt minne.2.

20vPnC framkallade funktionella antikroppssvar för att 20 serotyperna vid en månad efter dos 3 och en månad efter dos 4 mätt som OPA GMT. Boostning av OPA-svar observerades också för alla serotyper efter dos 4, överensstämmande med trenden för IgG svar.

Om det kliniska prövningsprogrammet för 20vPnC
- Resultaten från Fas 3 studien i vuxna och den pediatriska Fas 2 studien är uppmuntrande. De tyder på att 20vPnC kan förväntas bidra till att skydda mot de serotyper som omfattas av Prevnar 13 och dessutom utöka täckningen till att omfatta ytterligare sju pneumokockserotyper som orsakar potentiellt allvarliga och livshotande sjukdomar, säger Kathrin U. Jansen, Ph.D., Senior Vice President och Head of Vaccine Research & Development, Pfizer. ”Eftersom de 20 serotyperna av S. pneumoniae som ingår i 20vPnC svarar för majoriteten av fallen av pneumokocksjukdom globalt^{3,4,5,6,7,8,9} är vi entusiastiska över den potentiellt bredare täckning som detta vaccin under utveckling kan komma att erbjuda människor.”

Fas-3 program för vuxna

Pfizers kliniska Fas 3-program för vuxna för 20vPnC omfattar tre studier som tillsammans har rekryterat mer än 6 000 vuxna försökspersoner, däribland både populationer av vaccinnaiva vuxna och vuxna som tidigare vaccinerats mot pneumokocker. Studierna genomförs i USA och Sverige som enda länder.

Utöver studien som rapporteras i detta pressmeddelande (NCT03760146) pågår två andra studier:

• NCT03828617: En dubbelblind randomiserad Fas 3-studie utformad för att ge ytterligare säkerhetsdata och utvärdera tre olika tillverkningssatser av 20vPnC i vuxna mellan 18 och 49 år utan historik av pneumokockvaccination. Mer om studien finns på www.clinicaltrials.gov under beteckningen NCT03828617. Pfizer har tidigare offentliggjort positiva resultat från denna studie i maj 2020.

• NCT03835975:En randomiserad öppen Fas 3-studie utformad för att beskriva säkerhet och immunsvar för 20vPnC hos uppskattningsvis 875 vuxna i ålder 65 år och äldre som tidigare vaccinerats mot pneumokocker. Mer om studien finns på www.clinicaltrials.gov under beteckningen NCT03835975.

Dessutom startades en studie för att utvärdera 20vPnC som ges tillsammans med influensavaccin i september 2020:

• NCT04526574:En randomiserad dubbelblind Fas 3-studie för att utvärdera säkerhet och immunogenicitet hos 20vPnC som ges samtidigt med inaktiverad säsongsinfluensa till vuxna ≥ 65 år. Mer om studien finns på www.clinicaltrials.gov under beteckningenNCT04526574.

Pediatriskt fas-3 program

2020 inledde Pfizer fas 3-programmet för den pediatriska indikationen för 20vPnC. För närvarande har tre fas 3-studier i spädbarn startats, dessa studier kommer att bidra till att utöka de data om säkerhet, tolerabilitet och immunogenicitet för 20vPnC som genererades i fas 2 proof-of-concept studien. Totalt rekryteras cirka 4 700 barn till dessa studier.

• NCT04382326:En fas 3-studie som kommer att beskriva tolerabilitet och säkerhet samt jämföra immunogenicitet hos 20vPnC med 13vPnC i spädbarn vaccinerade vid 2, 4, 6 och 12-15 månaders ålder i USA. Mer om studien finns på www.clinicaltrials.gov under beteckningen NCT04382326.

• NCT04379713: En Fas 3-studie som kommer att beskriva tolerabilitet och säkerhet hos 20vPnC, med 13vPnC som kontroll, i spädbarn vaccinerade vid 2, 4, 6 och 12-15 månaders ålder. Rekrytering pågår för närvarande i Nordamerika och Europa. Mer om studien finns på www.clinicaltrials.gov under beteckningen NCT04379713.

NCT04546425: En Fas3-studie som kommer att beskriva tolerabilitet och säkerhet samt jämföra immunogenicitet hos 20vPnC med 13vPnC i spädbarn vaccinerade vid 2,4 och 11-12 månaders ålder. Rekrytering pågår för närvarande i Europa. Mer om studie finns på www.clinicaltrials.gov under beteckningen NCT04546425.

Om 20vPnC
Pfizers 20vPnC vaccinkandidat omfattar 13 serotyper som redan ingår i Prevenar 13® (13-valent konjugerat pneumokockvaccin [Diphtheria CRM197 Protein]), tillsammans med sju nya serotyper som är globala orsaker till invasiv pneumokocksjukdom ^{10,11,12,13,14} och som är associerade med en hög andel dödsfall^15,16,17,18, antibiotikaresistens^14,19,20 och/eller meningit.

Den 20 september 2018 meddelade Pfizer att amerikanska Food and Drug Administration (FDA) beviljat status som ”Breakthrough Therapy” för 20vPnC för förebyggande av invasiv sjukdom och lunginflammation hos vuxna 18 år och äldre. Den 15 september 2020 fick Pfizers 20vPnC också FDAs ”Breakthrough Therapy”-status för behandling av sjukdom orsakad av S. pneumoniae serotyper i vaccinet hos spädbarn, barn och ungdomar.

Status som ”Breakthrough Therapy” ges för att påskynda utvecklingen och granskningen av läkemedel och vacciner som är avsedda att behandla eller förebygga allvarliga sjukdomar och då preliminära kliniska data indikerar att läkemedlet eller vaccinet kan komma att visa påtagliga förbättringar jämfört med tillgängliga behandlingar med avseende på kliniskt relevanta effektmål. ²³ Läkemedel och vacciner som får status som ”Breakthrough Therapy” är berättigade till alla delar av FDAs ”Fast Track”-program, till exempel mer frekvent kommunikation med FDA om medlets utvecklingsplan och möjligheter till ”Accelerated Approval” (påskyndat godkännande) och Priority Review (prioriterad granskning) om relevanta kriterier uppfylls.²⁴

FDA har tidigare beviljat ”Fast Track”-status för 20vPnC i maj 2017 för den pediatriska indikationen ²⁵ och i september 2017 för användning i vuxna 18 år och äldre.²⁶ FDAs ”Fast Track”-program är en process avsedd att underlätta utvecklingen och påskynda granskningen av nya läkemedel och vacciner avsedda att behandla eller förebygga allvarliga sjukdomar och möta ett ouppfyllt medicinskt behov.²⁴

Om den godkänns av FDA skulle Pfizers 20vPnC vaccinkandidat täcka de 13 serotyper av S. pneumoniae som redan ingår i Prevnar 13® (Pneumococcal 13-valent Conjugate Vaccine [Diphtheria CRM197 Protein]) – 1, 3, 4, 5, 6A, 6B, 7F, 9V, 14, 18C, 19A, 19F, and 23F – plus sju ytterligare serotyper (8, 10A, 11A, 12F, 15B, 22F, and 33F).

Referenser

1 Essink B, Sabharwal C, Xu X, et. al. Phase 3 Pivotal Evaluation of 20-valent Pneumococcal Conjugate Vaccine (PCV20) Safety, Tolerability, and Immunologic Noninferiority in Participants 18 Years and Older. Oral Abstract. Available at: https://www.eventscribe.com/2020/IDWeek/SearchByBu... under Session O-2 - Adult Vaccines.

2 Sender S, Klein NP, Lamberth E, et. al. Safety and Immunogenicity of a 20-Valent Pneumococcal Conjugate Vaccine (PCV20) in Healthy Infants in the United States. Poster Session: New Drug Development. Poster #1236. Available at: https://www.eventscribe.com/2020/IDWeek/posteragen... under Poster Session: New Drug Development.

3 Centers for Disease Control and Prevention. Active Bacterial Core (ABCs) surveillance. National Center for Immunization and Respiratory Diseases. Atlanta, GA.

4 Ladhani, SN, Collins S, Djennad A, et al. Rapid increase in non-vaccine serotypes causing invasive pneumococcal disease in England and Wales, 2000–17: a prospective national observational cohort study. Lancet Infect Dis. 2018;18(4):441-451.

5 Menéndez R, España PP, Pérez-Trallero E, et al. The burden of PCV13 serotypes in hospitalized pneumococcal pneumonia in Spain using a novel urinary antigen detection test. CAPA study. Vaccine. 2017;35(39):5264-5270.

6 Azzari C, Cortimiglia M, Nieddu F, et al. Pneumococcal serotype distribution in adults with invasive disease and in carrier children in Italy: Should we expect herd protection of adults through infants’ vaccination? Hum Vaccin Immunother. 2016;12(2):344-350.

7 Pivlishi T. Impact of PCV13 on invasive pneumococcal disease (IPD) burden and the serotype distribution in the U.S. Centers for Disease Control and Prevention. Advisory Committee on Immunization Practices. October 24th, 2018.

8 European Centre for Disease Prevention and Control. Invasive pneumococcal disease. In: ECDC. Annual epidemiological report for 2016. Stockholm: ECDC; 2018.

9 Beall B, Chochua S, Gertz RE Jr, et al. A population-based descriptive atlas of invasive pneumococcal strains recovered within the U.S. during 2015-2016. Front Microbiol. 2018;19(9).

10 Baisells E, Guillot L, Nair H, et al. Serotype distribution of Streptococcus pneumoniae causing invasive disease in children in the post-PCV era: A systematic review and meta-analysis. PlosOne. 2017;12(5): e0177113.

11 Hausdorff W & Hanage W. Interim results of an ecological experiment – Conjugate Vaccination against the pneumococcus and serotype replacement. Hum Vaccin Immunother. 2016;12(2):358-374.

12 Cohen R, Cohen J, Chalumeau M, et al. Impact of pneumococcal conjugate vaccines for children in high- and non-high income countries. Expert Rev Vaccines. 2017;16(6):625-640.

13 Moore M, Link-Gelles R, Schaffner W, et al. Effect of use of 13-valent pneumococcal conjugate vaccine in children on invasive pneumococcal disease in children and adults in the USA: analysis of multisite, population-based surveillance. Lancet Infect Dis. 2015;15(3):301-309.

14 Metcalf B, Gertz RE, Gladstone RA, et al. Strain features and distributions in pneumococci from children with invasive disease before and after 13-valent conjugate vaccine implementation in the USA. Clin Microbiol Infect. 2016;22(1):60. e9-60. e29.

15 Oligbu G, Collins S, Sheppard CL, et al. Childhood Deaths Attributable to Invasive Pneumococcal Disease in England and Wales, 2006–2014. Clin Infect Dis. 2017;65(2):308-314.

16 van Hoek, Andrews N, Waight PA, et al. Effect of Serotype on Focus and Mortality of Invasive Pneumococcal Disease: Coverage of Different Vaccines and Insight into Non-Vaccine Serotypes. PlosOne. 2012;7(7: e39150.

17 Stanek R, Norton N, Mufson M. A 32-Years Study of the Impact of Pneumococcal Vaccines on Invasive Streptococcus pneumoniae Disease. Am J Med Sci. 2016;352(6):563-573.

18 Harboe ZB, Thomsen RW, Riis A, et al. Pneumococcal Serotypes and Mortality following Invasive Pneumococcal Disease: A Population-Based Cohort Study. PlosOne. 2009;6(5): e 1000081.

19 Tomczyk S, Lynfield R, Schaffner W, et al. Prevention of Antibiotic-Nonsusceptible Invasive Pneumococcal Disease With the 13-Valent Pneumococcal Conjugate Vaccine. Clin Infect Dis. 2016;62(9):1119-1125.

20 Mendes RE, Hollingsworth RC, Costello A, et al. Noninvasive Streptococcus pneumoniae Serotypes Recovered from Hospitalized Adult Patients in the United States in 2009 to 2012. Antimicrob Agents Chemother. 2015;59(9):5595-5601.

21 Olarte L, Barson WJ, Lin PL, et al. Impact of the 13-valent pneumococcal conjugate vaccine on pneumococcal meningitis in US children. Clin Infect Dis. 2015;61(5):767-775.

22 Thigpen MC, Whitney CG, Messonnier NE, et al. Bacterial Meningitis in the United States, 1998–2007. NEJM. 2011;364(21):2016-2025.

23 U.S. Food and Drug Administration. Breakthrough Therapy https://www.fda.gov/forpatients/approvals/fast/ucm...

24 U.S. Food and Drug Administration. Fast Track https://www.fda.gov/ForPatients/Approvals/Fast/ucm...

25 Data on file. Pfizer Inc., New York, NY

26 Data on file. Pfizer Inc., New York, NY