Långtidsdata från två studier som utvärderar behandling med Opdivo® (nivolumab) och Yervoy® (ipilimumab) vid avancerat malignt melanom bekräftar Bristol-Myers Squibbs kombinationsstrategi inom immunonkologi

Resultat från studien CheckMate -067 visar signifikant längre progressionsfri överlevnad och högre objektiva svarsfrekvenser efter minst 18 månaders uppföljning med Opdivo i kombination med Yervoy samt med Opdivo som monoterapi jämfört med Yervoy som monoterapi.

I CheckMate -067 uppnåddes inte mediantiden för en varaktighet av respons för Opdivo i kombination med Yervoy inom uppföljningsperioden. För Opdivo som monoterapi var mediantiden för en varaktighet av respons 22,3 månader jämfört med 14,4 månader för Yervoy som monoterapi.

Säkerhetsprofilen vid uppföljning efter en längre tid för kombinationsbehandling med Opdivo och Yervoy var jämförbar med resultat från tidigare studier av denna kombination.

Bristol-Myers Squibb har presenterat resultat från två studier som utvärderar Opdivo och Yervoy som kombinationsbehandling av avancerat malignt melanom. Den pivotala fas III-studien CheckMate -067 visade efter minst 18 månaders uppföljning att behandling med Opdivo i kombination med Yervoy gav en fortsatt klinisk nytta och att risken för progression minskade med 58 procent jämfört med behandling med Yervoy som monoterapi (HR=0,42 (99,5% KI: 0,31-0,57; p<0,0001)). Opdivo som monoterapi visade på minskad risk för progression med 45 procent, jämfört med behandling med Yervoy som monoterapi(HR=0,55 (99,5% KI: 0,43-0,76; p<0,0001)). I en post-hoc analys från fas II-studien CheckMate -069 observerades också en varaktig respons för kombinationsbehandlingen hos en undergrupp av patienter som avbröt behandlingen på grund av behandlingsrelaterade biverkningar (n=35), som var i linje med responsen hos den totala randomiserade patientpopulationen i studien (n=95). Vid uppföljning efter minst två år hos denna undergrupp av patienter var den objektiva svarsfrekvensen 66 procent och 20 procent fick komplett respons. Efter två år hade mediantiden för responsduration inte uppnåtts och 74 procent svarade fortsatt på behandlingen. Säkerhetsprofilen för kombinationsbehandling med Opdivo och Yervoy var jämförbar i både CheckMate -067 och -069 med resultat från tidigare studier av denna kombination. Behandlingsrelaterade biverkningar hanterades i enlighet med behandlingsrekommendationer.

Resultat från CheckMate -067 presenterades vid den årliga cancerkongressen ASCO, 52nd Annual Meeting of the American Society of Clinical Oncology, vid en muntlig abstrakt session den 6 juni, abstract #9505) (1). Resultat från CheckMate -069 presenterades vid en posterdiskussion den 4 juni, abstract #9518) (2).

– De data som presenterades på ASCO från studierna CheckMate -067 och CheckMate -069 visar på en varaktig progressionsfri överlevnad och behandlingssvar för Opdivo och Yervoy som kombinationsbehandling vid avancerat malignt melanom vid uppföljning efter en längre period. Dessa resultat ger ytterligare stöd åt vår forskningsstrategi att studera kombinationer av immunonkologiska läkemedel. Vi kommer fortsätta bygga vidare på denna forskning för att utvärdera flera sätt att förbättra långtidsöverlevnad och behandlingsresultat för patienter med avancerad cancer, säger Annette Alaeus, medicinsk direktör, Bristol-Myers Squibb Sverige.

Om CheckMate -067

CheckMate -067 är en dubbelblind, fas III-studie som utvärderat behandling med Opdivo i kombination med Yervoy, samt Opdivo som monoterapi jämfört med Yervoy som monoterapi hos tidigare obehandlade patienter med avancerat malignt melanom. I studien ingick både patienter som hade BRAF V600-positiva mutationer och patienter utan BRAF-mutation (så kallad vildtyp). Totalt 945 patienter randomiserades till att få Opdivo och Yervoy i kombination (Opdivo 1 mg/kg samt Yervoy 3 mg/kg var tredje vecka i fyra doser följt av Opdivo 3 mg/kg var annan vecka, n=314), Opdivo som monoterapi (Opdivo 3 mg/kg var annan vecka, n=316) eller Yervoy som monoterapi (Yervoy 3 mg/kg var tredje vecka i fyra doser följt av placebo var annan vecka, n=315). Patienterna behandlades till progression eller oacceptabel toxicitet. De primära effektmåtten var progressionsfri överlevnad (PFS) och total överlevnad (OS). Sekundära effektmått inkluderade objektiv svarsfrekvens (ORR) samt säkerhet och tolerabilitet. Studien pågår och patienterna kommer fortsätta att följas avseende långtidsöverlevnad (OS).

Uppföljning efter minst 18 månaders behandling med Opdivo i kombination med Yervoy hos tidigare obehandlade patienter med avancerat malignt melanom visade en minskad risk för progression (PFS), det vill säga att sjukdomen förvärrades, med 58 procent jämfört med Yervoy som monoterapi (HR=0,42 (99,5% KI: 0,31-0,57; p<0,0001)). Behandling med Opdivo som monoterapi visade en minskad risk med 45 procent jämfört med Yervoy som monoterapi (HR=0,55 (99,5% KI: 0,43-0,76; p<0,0001)).

Vid uppföljning efter minst 18 månader var mediantiden för progressionsfri överlevnad (PFS) för kombinationsbehandlingen 11,5 månader (95% KI: 8,9-16,7) och 6,9 månader (95% KI: 4,3- 9,5) för Opdivo som monoterapi jämfört med 2,9 månader (95% KI: 2,8 till 3,4) för Yervoy som monoterapi. PFS vid id 18 månader var 46 procent för kombinationsbehandlingen (HR=0,42 (99,5% KI: 0,31-0,57; p<0,00001)), 39 procent för Opdivo som monoterapi (HR=0,55 (99,5% KI: från 0,43-0,76; p<0,00001)), och 14 procent för Yervoy som monoterapi.

Kombinationsbehandling med Opdivo och Yervoy samt Opdivo som monoterapi visade också en högre objektiv svarsfrekvens (ORR: 58% respektive 44%, p<0,0001) jämfört med Yervoy som monoterapi (19%). 38 patienter (12%) fick komplett respons och 143 av de patienter (46%) som behandlandes med Opdivo och Yervoy i kombination fick partiell respons. I gruppen med patienter som behandlats med Opdivo som monoterapi fick 31 patienter (10%) komplett respons och 107 (34%) partiell respons, jämfört med de patienter som behandlats med Yervoy som monoterapi där 7 (2%) fick komplett respons och 53 (17%) partiell respons. Mediantiden för en varaktighet av respons uppnåddes inte för behandlingskombinationen med Opdivo och Yervoy inom uppföljningsperioden. För Opdivo som monoterapi var den 22,3 månader jämfört med 14,4 månader för Yervoy som monoterapi. I studien sågs en förändring i tumörbörda hos patienter som fick Opdivo och Yervoy i kombination i form av en minskning i median med 51,9 procent. För Opdivo som monoterapi sågs en minskning i median med 34,5 procent och för Yervoy som monoterapi sågs en ökning i median med 5,9 procent.

Som en del av en i förväg planerad deskriptiv analys av data från CheckMate -067 observerades en större förbättring avseende PFS för Opdivo i kombination med Yervoy i förhållande till Opdivo som monoterapi endast hos patienter med lågt PD-L1-uttryck hos tumören. Totalt sett var svarsfrekvensen högre för Opdivo i kombination med Yervoy jämfört med Opdivo som monoterapi, oavsett nivå av PD-L1-uttryck för tumören. Dessutom observerades effekt av Opdivo och Yervoy som kombinationsbehandling och Opdivo som monoterapi oavsett BRAF-mutation-status.

Säkerhetsprofilen vid uppföljning efter en längre period för kombinationsbehandling med Opdivo och Yervoy i CheckMate -067 var jämförbar med resultat från tidigare studier av denna kombination, och de flesta behandlingsrelaterade biverkningar behandlades med immunmodulerande läkemedel. Behandlingsrelaterade biverkningar, grad 3-4, rapporterades oftare hos patienter som fått kombinationsbehandlingen (56,5%), jämfört med Opdivo som monoterapi (19,8%) och patienter som enbart fick Yervoy (27%). Behandlingsrelaterade biverkningar av någon grad som ledde till avbrott av behandlingen rapporterade hos 38,7 procent av patienterna som fick kombinationsbehandlingen, jämfört med 10,5 procent av patienterna som fick Opdivo som monoterapi. Hos patienterna som behandlades Yervoy som monoterapi var motsvarande andel 15,4 procent. Inga behandlingsrelaterade dödsfall inträffade hos gruppen som fick Opdivo i kombination med Yervoy. De vanligaste behandlingsrelaterade biverkningarna av någon grad hos patienter som fick kombinationsbehandlingen jämfört med Yervoy som monoterapi var ökad ALAT (17,9% jämfört med 3,9%), förhöjt ASAT (15,7% jämfört med 3,9%), diarré (45,4% jämfört med 33,8%), kolit (11,5% jämfört med 11,3%), hudutslag (28,4% jämfört med 21,2%), klåda (35,1% jämfört med 36,3%), hypotyreos (16% jämfört med 4,5%), hypertyreos (10,2% jämfört med 1%), förhöjt kreatinin (4,2% jämfört med 1,6%) och pneumonit (6,7% jämfört med 1,6%).

Om CheckMate -069

CheckMate -069 är en dubbelblind, randomiserad fas II-studie som utvärderat kombinationsbehandling hos 142 tidigare obehandlade patienter med metastaserande eller inoperabelt malignt melanom.. Patienterna behandlades antingen med kombinationen Opdivo och Yervoy (n=95) eller enbart Yervoy (n=47). Studien inkluderade patienter med BRAF-mutation (så kallad vildtyp) samt patienter med BRAF V600-positiva mutationer. Randomiseringen genomfördes i form av ett stratifierat urval med hänsyn till status avseende BRAF-mutation. Det primära effektmåttet var högre objektiv svarsfrekvens (ORR) hos patienter utan BRAF-mutation, så kallad vildtyp. Sekundära effektmått inkluderade progressionsfri överlevnad (PFS) hos patienter utan BRAF-mutation, så kallad vildtyp, ORR hos patienter med BRAF V600-positiva mutationer och säkerhet. Totalöverlevnad (OS) var ett explorativt effektmått.

Resultat från en post-hoc-analys vid uppföljning efter minst två år tyder på att totalöverlevnad (OS) och behandlingsrespons (ORR) hos patienter som avbröt kombinationsbehandlingen med Opdivo och Yervoy på grund av behandlingsrelaterade biverkningar (n=35) är i linje med responsen hos den totala populationen i studien. Totalöverlevnaden efter två år var 71 procent bland patienter som avbröt kombinationsbehandlingen med Opdivo och Yervoy på grund av biverkningar. I den ursprungliga explorativa analysen av den totala studiepopulationen var totalöverlevnaden efter två år 64 procent för Opdivo i kombination med Yervoy och 54 procent för Yervoy som monoterapi (HR = 0,74 (95% KI: 0,43-1,26)).

För den totala patientpopulationen och undergruppen av patienter som avbröt kombinationsbehandlingen med Opdivo och Yervoy på grund av biverkningar hade en median avseende progressionsfri överlevnad (PFS) ännu inte uppnåtts. Dessutom visar en post-hoc-analys av de patienter som avbröt kombinationsbehandlingen med Opdivo och Yervoy på grund av behandlingsrelaterade biverkningar, att PFS efter två år var 52 procent (95% KI: NR, 7,03-NR). PFS som observerats i den ursprungliga explorativa analysen efter två år var 51 procent (95% KI: NR, 7,36-NR) bland alla patienter som behandlades med kombinationsbehandlingen och 12 procent med Yervoy som monoterapi.

Objektiv svarsfrekvens (ORR) bland de patienter som avbröt kombinationsbehandlingen med Opdivo och Yervoy var 66 procent (95% KI: 48-81) och 20 procent fick komplett respons. ORR som noterades i den ursprungliga explorativa analysen var 59 procent (95% KI: 48-69) och 22 procent fick komplett respons. Mediantiden för duration, den tid under vilken ett läkemedel utövar sin effekt, hade inte uppnåtts i någon av grupperna. En pågående respons uppvisades hos 80 procent av den totala patientpopulationen och bland 74 procent av patienterna som avbröt kombinationsbehandlingen på grund av biverkningar. Dessutom visade explorativa resultat att i median 69 procent av patienterna som fick Opdivo i kombination med Yervoy uppvisade en minskning i tumörbörda.

Antal rapporterade behandlingsrelaterade biverkningar som ledde till avbruten behandling var jämförbar med tidigare rapporterade resultat från CheckMate -069. De vanligaste behandlingsrelaterade biverkningarna av någon grad för patienter som behandlats med Opdivo och Yervoy i kombination var hudutslag (43%), klåda (40%), diarré (45%), kolit (18%), ökad ALAT (26 %), förhöjt ASAT (28%), hypotyreos (17%), hypofysit (13%), pneumonit (10%) och förhöjt kreatinin (2%).

För mer information om Opdivo och Yervoy se www.fass.se

Om avancerat malignt melanom

Melanom är en form av hudcancer som karakteriseras av okontrollerad tillväxt av pigmentproducerande celler (melanocyter) i huden. Metastaserande melanom är den dödligaste formen av sjukdomen och inträffar när cancern sprider sig från ytan på huden till andra organ såsom lymfknutor, lungor, hjärnan eller andra delar av kroppen. Malignt melanom kan oftast botas om sjukdomen behandlas i ett tidigt skede. Den genomsnittliga femårsöverlevnaden om sjukdomen upptäcks i ett senare stadium är däremot 15 till 20 procent. I Sverige drabbades 3 276 personer av malignt melanom år 2013 (3).

Om immunonkologi på Bristol-Myers Squibb – framsteg inom cancerforskningen

På Bristol-Myers Squibb har vi en vision för framtidens cancervård som är inriktad på immunonkologi, som anses vara en viktig behandlingsform likställd kirurgi, strålning, kemoterapi samt målinriktade behandlingar för vissa typer av cancer.

Vi har en omfattande klinisk portfölj med immunonkologiska substanser, en del är godkända och en del studeras fortfarande. Många av dessa substanser har upptäckts och utvecklats av våra egna forskare. Vårt pågående immunonkologiska forskningsprogram omfattar breda patientgrupper inom flera olika solida tumörer och hematologiska maligna tillstånd, olika behandlingslinjer och histologi, i syfte att driva utvecklingen framåt inom total överlevnad och andra viktiga åtgärder som varaktigt svar. Vi var pionjärer inom den forskning som ledde till det första godkännandet för kombinationen av två immunonkologiska läkemedel och vi fortsätter att studera betydelsen av kombinationsbehandling inom cancer.

Vi undersöker också andra signalvägar inom immunsystemet för behandling av cancer, inklusive signalvägar som CTLA-4, CD-137, KIR, SLAMF7, PD-1, GITR, CSF1R, IDO och LAG-3. Dessa signalvägar kan leda till potentiella nya behandlingsalternativ, i kombination eller som monoterapi, för att hjälpa patienter att bekämpa olika typer cancer.

Vårt samarbete med den akademiska världen, med såväl små och stora bioteknikföretag, om forskning kring potentiella immunonkologiska och icke-immunonkologiska kombinationer, hjälper oss att nå målet om att erbjuda nya behandlingsalternativ i klinisk praxis. Vi på Bristol-Myers Squibb är fast beslutna att förändra den förväntade överlevnaden vid svårbehandlade cancerformer och förbättra patienternas levnadsstandard.

Om Opdivo

Cancerceller kan utnyttja reglerade signalvägar, såsom checkpointvägar, för att lura kroppens immunförsvar och skydda tumören från en attack från immunsystemet. Opdivo (nivolumab) är en PD-1 immuncheckpointhämmare som binder till checkpointhämmarreceptorn PD-1 som uttrycks på aktiverade T-celler. Opdivo blockerar bindningen av två av PD1-proteinets ligander PD-L1 och PD-L2, vilket förhindrar PD-1 ligandens signalvägar i immunsystemet och skapar störningar i antitumörimmunsvaret.

Opdivos breda, globala utvecklingsprogram bygger på Bristol-Myers Squibb förståelse för biologin bakom immunonkologi. Vårt företag ligger i framkant inom forskning kring immunonkologi med målet att förlänga överlevnaden för patienter med svårbehandlad cancer. Denna vetenskapliga kompetens utgör grunden för Opdivos utvecklingsprogram vilket omfattar ett brett spektrum av kliniska fas III-studier. Hittills ingår fler än 18 000 patienter i det kliniska utvecklingsprogrammet för Opdivo. I juli 2014 blev Opdivo den första PD-1 immuncheckpointhämmare i världen att få regulatoriskt godkännande. Idag är den godkänd i 48 länder, däribland USA, Japan, och i EU.

Om samarbetet mellan Bristol-Myers Squibb och Ono Pharmaceutical Collaboration

2011 utökade Bristol-Myers Squibb, genom ett samarbetsavtal med Ono Pharmaceutical, företagets rättigheter att utveckla och marknadsföra nivolumab globalt, utom i Japan, Sydkorea och Taiwan där Ono behöll alla rättigheter till preparatet. Den 23 juli 2014 utökade Bristol-Myers Squibb och Ono ytterligare företagens strategiska samarbetsavtal för att tillsammans utveckla och marknadsföra ett flertal immunterapier, som enda verksamma medel och som kombinationsregimer, för patienter med cancer i Japan, Sydkorea och Taiwan.

Referenser

1. Updated results from a phase III trial of nivolumab combined with ipilimumab in treatment-naive patients with advanced melanoma (CheckMate -067). 2016 ASCO Annual Meeting, oral abstract session, June 6, abstract #9505, http://abstract.asco.org/176/AbstView_176_165588.html

2. Overall survival in patients with advanced melanoma who discontinued treatment with nivolumab plus ipilimumab due to toxicity in a phase II trial (CheckMate -069) , 2016 ASCO Annual Meeting, poster discussion session, June 4, abstract #9519, http://abstract.asco.org/176/AbstView_176_165179.html

3. Cancerfonden. ”Malignt melanom” https://www.cancerfonden.se/om-cancer/hudcancer, uppgift hämtad 5 april 2016.

Om BMS

Bristol-Myers Squibb är ett globalt biopharmaföretag som verkar för att upptäcka, utveckla och leverera innovativa mediciner som hjälper patienter att övervinna allvarliga sjukdomar.

För mer information se www.bms.se eller följ BMS på Twitter @bmshorizont