ASCO 2015: Bristol-Myers Squibb presenterar resultat från fas III-studien CheckMate -067 som visar förbättrad överlevnad vid behandling med nivolumab+Yervoy (ipilimumab) samt nivolumab som monoterapi.....

ASCO 2015: Bristol-Myers Squibb presenterar resultat från fas III-studien CheckMate -067 som visar förbättrad överlevnad vid behandling med nivolumab+Yervoy (ipilimumab) samt nivolumab som monoterapi jämfört med Yervoy i tidigare obehandlade patienter med avancerat melanom  

• Både behandling med nivolumab+Yervoy samt enbart nivolumab visar förbättrad progressionsfri överlevnad och förbättrad objektiv svarsfrekvens jämfört med Yervoy som monoterapi.
• Behandling med nivolumab+Yervoy visade störst nytta jämfört med nivolumab som monoterapi hos patienter som hade lågt eller inget uttryck (<5%) av PD-L1 (programmed death ligand-1).
• Säkerhetsprofilen för behandling med nivolumab+Yervoy var i denna studie jämförbar med resultat från tidigare studier.
• Resultat från CheckMate -067 presenterades som första abstrakt på ASCO’s plenum och publicerades samtidigt i den vetenskapliga tidskriften New England Journal of Medicine.
  

Bristol-Myers Squibb presenterar positiva resultat från CheckMate -067, en fas III-studie som syftar till att utvärdera behandling med nivolumab+Yervoy (ipilimumab) alternativt enbart nivolumab jämfört med Yervoy hos tidigare obehandlade patienter med avancerat melanom. Såväl behandling med nivolumab+Yervoy (n=314) samt nivolumab som monoterapi (n=316) visade bättre resultat jämfört med behandling med Yervoy som monoterapi (n=315), som är nuvarande standardbehandling, för det co-primära effektmåttet av progressionsfri överlevnad. Mediantiden för progressionsfri överlevnad var 11,5 månader vid behandling med nivolumab+Yervoy och 6,9 månader vid behandling med enbart nivolumab jämfört med 2.9 månader vid behandling med enbart Yervoy. Behandling med nivolumab+Yervoy visade 58% minskad risk för progression jämfört med behandling med enbart Yervoy (hazard ratio: 0,42; 99,5% KI, 0.31 till 0.57; P<0,0001). Nivolumab som monoterapi visade 43% riskreduktion jämfört med behandling med Yervoy som monoterapi (hazard ratio: 0,57; 99,5% KI, 0,43 till 0.76; P<0,00001). Riskkvoten för förberedande effektmått vid jämförelse av progressionsfri överlevnad i gruppen som fick nivolumab+Yervoy jämfört med gruppen som enbart fick nivolumab var 0,74 (95% KI, 0,60 till 0,92). Säkerhetsprofilen var jämförbar med resultat från tidigare studier som utvärderat behandling med nivolumab+Yervoy, och behandlingsrelaterade biverkningar hanterades i allmänhet med hjälp av etablerade säkerhetsalgoritmer. Behandlingsrelaterade biverkningar var 95,5% i gruppen som fick nivolumab+Yervoy jämfört med 82,1% i gruppen som fick nivolumab som monoterapi och 86,2% för dem som fick Yervoy som monoterapi. Merparten av de behandlingsrelaterade biverkningarna hanterades med hjälp av etablerade guidelines. Studien är pågående och fortsätter att följa patienternas långtidsöverlevnad, ett co-primärt effektmått.

Dessa data presenterades på ett plenum på den årliga cancerkongressen ASCO, 51^st Annual Meeting of the American Society of Clinical Oncology, samt på ett pressmöte på ASCO (Late Breaking Abstract #1). Studieresultaten publicerades samtidigt i tidskriften New England Journal of Medicine.

CheckMate -067 är den andra randomiserade studien som visar klinisk nytta vid behandling med nivolumab+Yervoy i tidigare obehandlade patienter med melanom. 

– CheckMate -067 är en signifikant milstolpe inom cancerforskningen. Det är den första fas III-studien som visar förbättrat resultat för en PD-1 immuncheckpoint-hämmare, både som monoterapi och i kombination med andra immunonkologiska substanser, jämfört med första linjens standardbehandling av patienter med avancerat melanom. Studien ger också viktig insikt om samverkan mellan PD-L1 uttryck och behandling med dessa substanser med avseende på progressionsfri överlevnad. Behandling med nivolumab+ipilimumab ger signifikant förbättrad progressionsfri överlevnad för patienter som saknar eller har lågt PD-L1 uttryck, jämfört med nivolumab eller ipilimumab som monoterapi. Resultaten blir en tydligare vägledning för behandlande läkare som ska välja lämplig immunonkologisk behandling för patienterna, säger Lars Ny, överläkare inom onkologi och medicinskt ansvarig för Kliniska prövningsenheten vid Sahlgrenska Universitetssjukhuset.

Med hjälp av subanalyser ger CheckMate -067också en bättre förståelse för effekten av behandling med nivolumab+Yervoy baserat på PD-L1 uttryck i patienternas tumörer. Studien visar att behandling med nivolumab+Yervoy ger numeriskt längre progressionsfri överlevnad och högre objektiv svarsfrekvens jämfört med nivolumab i monoterapi i den totala populationen. Baserat på PD-L1 uttryck sågs den största nyttan av behandling, avseende progressionsfri överlevnad och objektiv svarsfrekvens, hos patienter med lågt eller inget PD-L1 uttryck.

– Som enskilda substanser har nivolumab och ipilimumab bidragit till att omdefiniera förväntningarna på överlevnad vid avancerat melanom. Vår utvecklingsstrategi har alltid varit att karaktärisera potentialen av nivolumab och ipilimumab som delar i en behandling för att förbättra behandlingsresultaten för patienter med avancerat melanom. CheckMate -067 bekräftar vår strategi att kombinera immunonkologiska substanser som det bästa alternativet för att erbjuda patienter möjlighet till långtidsöverlevnad, säger Annette Alaeus, Medicinsk direktör, Bristol-Myers Squibb Sverige.

Om CheckMate -067

CheckMate -067 är en dubbelblind, randomiserad fas III-studie som utvärderar behandling med nivolumab+Yervoy (ipilimumab) samt nivolumab som monoterapi jämfört med Yervoy som monoterapi hos tidigare obehandlade patienter med avancerat melanom. Studien inkluderade 945 patienter som randomiserats till att få antingen nivolumab+Yervoy (n=314), nivolumab som monoterapi (n=316) eller Yervoy som monoterapi (n=315). Egenskaper, inklusive BRAF-mutation och PD-L1 status, var jämnt fördelade mellan de tre grupperna.

• Gruppen som behandlades med nivolumab+Yervoy fick 1 mg/kg nivolumab plus 3 mg/kg Yervoy var tredje vecka i fyra doser, följt av 3 mg/kg nivolumab varannan vecka för den tredje cykeln och framåt
• Gruppen som behandlades med nivolumab som monoterapi fick 3 mg/kg nivolumab varannan vecka plus placebo som matchade Yervoy.
• Gruppen som behandlades med Yervoy som monoterapi fick 3 mg/kg Yervoy var tredje vecka i fyra doser plus placebo som matchade nivolumab.

Behandling pågick tills progression eller oacceptabla toxiska effekter. Den kortaste uppföljningstiden efter randomisering var nio månader. Patienterna fortsätter att följas avseende långtidsöverlevnad.

Det co-primära effektmåttet var långtidsöverlevnad och progressionsfri överlevnad. Formell statistisk analys jämförde behandling med kombinationen och nivolumab som monoterapi med Yervoy. Utforskande analyser genomfördes också där behandling med kombinationen jämfördes nivolumab. Dessutom genomfördes utvärderande analyser avseende progressionsfri överlevnad och objektiv svarsfrekvens baserat på PD-L1 uttryck. Utvärderade effektmått inkluderar varaktighet av objektiv svarsfrekvens och säkerhet/tolerabilitet av behandlingen.

Resultaten vid jämförelse mellan behandling med nivolumab+Yervoy och Yervoy som monoterapi samt nivolumab som monoterapi och Yervoy som monoterapi var likvärdiga avseende PD-L1 status, BRAF-mutation status och metastaser.

Dessutom hade behandling med nivolumab+Yervoy och nivolumab som monoterapi en högre objektiv svarsfrekvens (ORR; 57,6% och 43,7%) jämfört med behandlig med enbart Yervoy (19%). Antalet patienter som nådde full respons var 11,5% vid behandling med nivolumab+Yervoy, 8,9% vid nivolumab som monoterapi och 2,2% vid Yervoy som monoterapi. Tiden för objektiv svarsfrekvens var likvärdig i alla tre grupper och mediantiden för varaktighet nåddes inte i någon av grupperna.

Bland patienterna som hade tumörer med högt PD-L1 uttryck (<5%)var den objektiva svarsfrekvensen 72,1% (95% KI, 59,9 - 82,3) vidbehandling med nivolumab+Yervoy, 57,5% (95% KI, 45,9 - 68.5) vid nivolumab som monoterapi och 21,3% (95% KI, 12,7 - 32.3) vid Yervoy som monoterapi. Hos de patienter som hade tumörer med <5% PD-L1 uttryck var den objektiva svarsfrekvensen 54,8% (95% KI, 47,8 - 61.6) vid behandling med nivolumab+Yervoy, 41,3% (95% KI, 34,6 - 48,4) vid nivolumab som monoterapi och 17.8% (95% KI, 12,8 – 23,8) vid Yervoy som monoterapi. Värt att notera är att jämförbar objektiv svarsfrekvens sågs vid behandling med nivolumab+Yervoy hos patienter med inget eller lågt uttryck av PD-L1 och patienter med PD-L1 uttryck som behandlades med nivolumab som monoterapi.

Denna studie är ännu ett bevis för säkerhetsprofilen vid behandling med nivolumab+Yervoy eller nivolumab som monoterapi jämfört med Yervoy som monoterapi. Säkerhetsprofilen var likvärdig med vad som tidigare rapporterats vid behandling med kombinationen nivolumab och Yervoy. Den behandlingsrelaterade biverkningsfrekvensen var högre (95,5%) vid behandling med nivolumab+Yervoyjämfört med behandling med enbart nivolumab (82,1%) och enbart Yervoy (86,2%). Förekomsten av behandlingsrelaterade biverkningar av grad 3/4 var högre i gruppen som fick kombinationen av nivolumab och Yervoy (55%) jämfört med 16,3% i gruppen av patienter som fick enbart nivolumab och 27,3% i gruppen av patienter som fick Yervoy som monoterapi. De vanligaste biverkningarna av grad 3/4 vid behandling med nivolumab i kombination med Yervoy var diarré (9,3%), kolit (7,7%), förhöjt ALAT (8,3%) och förhöjt ASAT (6,1%). Behandlingen avbröts på grund av biverkningar i 36,4 % av fallen i gruppen som fick nivolumab+Yervoyjämfört med 7,7 % vid behandling med enbartnivolumaboch 14,8% vid behandling med enbart Yervoy. Tillbakagång för grad 3/4 av behandlingsrelaterade biverkningar i olika organ var mellan 85 och 100% i gruppen som fick kombinationsbehandling. Av de patienter som avbröt behandlingen på grund av biverkningar fortsatte 68% att få en komplett eller partiell respons av behandlingen. Inga behandlingsrelaterade dödsfall var associerade med kombinationen av nivolumab och Yervoy. Ett behandlingsrelaterat dödsfall rapporterades i gruppen som fick nivolumab (neutropeni) och ett dödsfall rapporterades i gruppen som fick Yervoy (hjärtstopp). Dessa biverkningar har inte associerats med dessa substanser i tidigare studier.

Om nivolumab och Yervoy

Cancerceller kan utnyttja regulatoriska signalvägar, såsom checkpointsignalvägar, för att lura kroppens immunförsvar och maskera tumören till skydd från en immunattack. Nivolumab och Yervoy är båda monoklonala antikroppar och checkpointhämmare som angriper olika checkpointsignalvägar. Om dessa checkpointsignalvägar hämmas tillsammans blir resultatet en stärkt T-cellsfunktion som är större än effekten av respektive antikropp var för sig.

Nivolumab är den första PD-1-hämmaren som fick regulatoriskt godkännande i och med godkännandet i Japan den 4 juli 2014 då Ono Pharmaceutical Co fick marknadsföringsgodkännande för patienter med icke resektabelt melanom. I USA godkändes nivolumab av US Food and Drug Administration (FDA) för behandling av icke resektabelt eller metastaserande melanom samt vid progression efter behandling med Yervoy och (om positiv BRAF V600-mutation) en BRAF-hämmare. Den 5 mars 2015 godkände FDA även nivolumab för behandling av metastaserande skivepitelcancer i lungorna med progression hos patienter som står på eller tidigare har fått behandling med platinumbaserad kemoterapi. Den europeiska läkemedelsmyndighetens (EMA) vetenskapliga kommitté för humanläkemedel, CHMP (the Committee for Medicinal Products for Human Use), har gett ett positivt utlåtande och rekommenderar ett marknadsgodkännande för nivolumab i Europa för indikationerna malingt melanom och icke-småcellig lungcancer av skivepiteltyp.

Den 25 mars 2011 godkände FDA Yervoy 3 mg/kg som monoterapi för patienter med icke resektabelt eller metastaserande melanom. Yervoy är nu godkänt i mer än 40 länder.

Bristol-Myers Squibb har ett brett globalt utvecklingsprogram som omfattar fler än 50 studier och 8 000 patienter för att studera nivolumab som monoterapi eller kombinationsbehandling vid olika tumörformer.

Om avancerat malignt melanom

Melanom är en form av hudcancer som karakteriseras av okontrollerad tillväxt av pigmentproducerande celler (melanocyter) i huden. Metastaserande melanom är den dödligaste formen av sjukdomen och inträffar när cancern sprider sig från ytan på huden till andra organ såsom lymfknutor, lungor, hjärnan eller andra delar av kroppen. Incidensen av malignt melanom har ökat under åtminstone de 30 senaste åren. I Sverige drabbades 3 368 personer av malignt melanom år 2012. År 2015 uppskattas 73 870 melanomfall bli diagnosticerade i USA. Malignt melanom går att bota om det behandlas i tidigt stadium. I sena stadium är däremot den genomsnittliga överlevnaden endast sex månader och ett-årsöverlevnad 25,5 %. Malignt melanom är därmed en av de mest aggressiva cancerformerna.

Immunonkologi på Bristol-Myers Squibb

Kirurgi, strålning, cellgiftsbehandling och målinriktade behandlingar har representerat de olika fundamenten i cancerbehandling under flera decennier, men långtidsöverlevnad och god livskvalitet har varit svårt att uppnå för många patienter med avancerad sjukdom.

För att möta det medicinska behovet tar Bristol-Myers Squibb ledningen inom utvecklingen av immunonkologi, ett snabbt växande område inom cancerforskning och behandling. Immunonkologi omfattar läkemedel vars primära mekanism är att verka genom kroppens immunförsvar för att bekämpa cancern. Företaget studerar olika substanser och immunterapeutiska tillvägagångssätt för patienter med olika typer av cancer. Detta inkluderar studier på kombinationer av immunonkologiska substanser med olika målinriktning och som påverkar olika komplementära signalvägar för behandling av cancer. Bristol-Myers Squibbs ambition är att vidareutveckla kunskapen kring immunonkologi, med målet att förändra både den förväntade överlevnaden och förbättra patienternas levnadsstandard.