Felaktig ämnesomsättning av Parkinsonläkemedel i hjärnan kan kopplas till svåra biverkningar

Hittills har det varit okänt varför effekten av läkemedlet L-Dopa som motverkar motoriska problem vid Parkinsons sjukdom försämras efter några års användning. En biverkning som då ofta uppkommer är ofrivilliga rörelser. Nu har ett svenskt-franskt forskarsamarbete, lett från Uppsala universitet kunnat koppla problemen till en felaktig ämnesomsättning av L-Dopa i hjärnan. Studien har publicerats i Science Advances.

–Fynden kan leda till nya strategier för hur avancerad Parkinsons sjukdom ska hanteras, säger Per Andrén, professor vid Institutionen för farmaceutisk biovetenskap vid Uppsala universitet och som tillsammans med Dr Erwan Bézard vid Université de Bordeaux i Frankrike lett studien.

Parkinsons sjukdom orsakas av att nervceller som producerar den mycket viktiga signalsubstansen dopamin långsamt dör vilket leder till de typiska symtomen som stelhet och skakningar. Behandling med L-Dopa, som är ett förstadium till dopamin, fungerar som regel mycket bra till en början. Men efter några år blir effekten av varje tablett allt mer kortvarig. Negativa sidoeffekter som snabba skiftningar mellan stelhet och okontrollerade rörelser som med tiden blir allt svårare är mycket vanligt. Till slut äventyras fördelen med L-Dopa-behandling och symtomen kan bli invalidiserande. Vilka neurokemiska mekanismer som orsakar de här biverkningarna är inte känt. De ofrivilliga rörelserna kallas L-Dopa-inducerade dyskinesier.

Med hjälp av en ny metod, så kallad masspektrometrisk avbildning (MALDI-MSI; matrix-assisted laser desorption/ionisation mass spectrometry imaging), har forskarna i detalj kunnat kartlägga ett stort antal signalsubstanser och andra biomolekyler direkt i hjärnvävnad från primater vilket tidigare inte varit möjligt. Proverna hämtades ur en fransk biobank.

På så sätt kunde de jämföra skillnader i hjärnor från individer som drabbats av motoriska störningar som orsakats av kronisk L-Dopabehandling, med hjärnor från individer som hade samma grad av parkinsonsymptom och identisk L-Dopabehandling, men där medicineringen inte framkallat de motoriska biverkningarna.

Hos gruppen med motoriska störningar upptäcktes abnormt förhöjda nivåer av både L-Dopa och 3-O-metyldopa, som är en produkt som bildas när L-Dopa bryts ner till dopamin. Detta sågs i alla undersökta hjärnregioner, utom i, vilket förvånade forskarna, i just den del av hjärnan som kallas striatum och ansetts vara involverad vid L-Dopa-framkallade rörelserubbningar.

Det här tyder på att andra mekanismer i hjärnan kan ligga bakom de motoriska störningarna än vad som tidigare antagits. Istället för att ha sitt ursprung i striatum utlöses problemen istället troligen genom en direkt påverkan av L-Dopa eller dopamin, eller en kombination av de båda, i någon annan del av hjärnan.

– Även om det verkar finnas ett direkt samband mellan L-Dopa och motoriska störningar, är den mekanism som leder fram till de ofrivilliga rörelserna fortfarande oklar och föremål för vidare forskning. De nya resultaten visar däremot på en direkt roll för L-Dopa vid motoriska störningar – oberoende av dopamin, vilket tyder på att L-Dopa också kan agera på egen hand i hjärnan, säger Per Andrén.

För mer information kontakta:
Per Andrén, professor vid institutionen för farmaceutisk biovetenskap, Uppsala universitet: Tel: 070-167 93 34, E-post: per.andren@farmbio.uu.se

Referens: Elva Fridjonsdottir et al., Mass spectrometry imaging identifies abnormally elevated brain L-DOPA levels and extrastriatal monoaminergic dysregulation in L-DOPA–induced dyskinesia, Science Advances. DOI: 10.1126/sciadv.abe5948