Proteinkomplex samordnar genuttryck genom ompositionering av DNA i celler

Forskare vid Umeå universitet har funnit nya och hittills okända funktioner för proteiner i det så kallade Mediatorkomplexet i jästceller. Proteinerna är nödvändiga för reglering av cellers genuttryck och binder via andra proteiner till specifika delar av genomet. Resultaten, som publicerats i tidskriften Nucleic Acids Research, visar att Mediatorkomplexets nya och tidigare oidentifierade positioner i genomet samordnar uttrycket av olika gener samt interagerar med flera andra proteinkomplex.

– Genom att använda etablerade metoder för att studera hur proteiner binder till varandra, kombinerat med nyutvecklade, storskaliga metoder för sekvensbestämning av DNA har vi funnit nya och hittills okända funktioner för det välstuderade Mediatorkomplexet i jästceller, säger Stefan Björklund, som är professor vid Institutionen för medicinsk kemi och biofysik och sisteförfattare av artikeln.

Cellers förmåga att anpassa sig till en föränderlig omgivning är en förutsättning för liv. Varje enskild förändring av exempelvis tillgång på näringsämnen, ljusförhållanden eller temperatur kräver att cellen kan förändra nivåerna av de olika proteiner som behövs för varje ny situation. Regleringen sker oftast i det steg där DNA avläses till mRNA, så kallad gentranskription.

Mediatorn är ett stort proteinkomplex som är helt nödvändigt för att eukaryota celler, det vill säga celler som har en cellkärna, ska kunna reglera gentranskription. Tidigare forskning har visat att Mediatorn består av 25-30 proteiner och fungerar som en ”brygga” mellan så kallade aktivator- eller repressorproteiner, som vid gentranskription binder till unika DNA sekvenser i varje enskild gen, och de generella transkriptionsproteiner som är nödvändiga för genuttrycket av alla gener. Forskarna vid Institutionen för medicinsk kemi och biofysik har i tillsammans med kollegor i USA lyckats visa att Mediatorn även binder till områden av DNA som är viktiga för att cellerna rent fysiskt ska kunna förflytta olika DNA-sekvenser inom cellkärnan.

– Forskare över hela världen har under de senaste 20 åren försökt förstå hur Mediatornkomplexet ser ut genom att identifiera dess olika beståndsdelar och undersöka vilken funktion varje enskilt protein har för regleringen av transkription. Många har studerat den form av Mediatorn som förekommer fritt i cellkärnan och som inte är bunden till DNA. Men för att förstå hur Mediatorn ser ut och fungerar är det viktigt att också studera den aktiva formen av Mediatorn som är bunden till DNA. Detta var inte tekniskt möjligt före utvecklingen av den nya generationen av DNA-sekvenseringsmetoder, med vilka man relativt enkelt och billigt kan detaljstudera allt DNA i celler, säger Stefan Björklund, som lett studien tillsammans med Professor James R Broach vid Penn State College of Medicine i USA.

Resultaten som presenterats i Nucleic Acids Research visar att Mediatorn binder till unika delar av DNA som är viktiga för att förflytta olika DNA-områden till så kallade ”transkriptionsfabriker”. I dessa områden hamnar gener vars avläsning ska koordineras i varandras närhet. Resultaten visar även att Mediatorn, då den är bunden till DNA, interagerar med flera andra proteinkomplex som är viktiga för att böja DNA, omsätta RNA och enzymatiskt påverka modifiering av DNA.

– De nya resultaten öppnar upp för nya studier kring hur avläsning av gener koordineras i celler. Vi hoppas att i framtiden kunna hitta möjligheter att motverka felaktigheter i genuttryck som ligger till grund för de flesta av de sjukdomar som drabbar både växter och djur, säger Stefan Björklund.

Forskningen har möjliggjorts genom de förutsättningar som erbjuds vid Kemiskt Biologiskt Centrum (KBC) vid Umeå universitet och genom ekonomiskt stöd från Knut och Alice Wallenbergs Stiftelse, Vetenskapsrådet och Cancerfonden.

Länk till artikeln i Nucleic Acids Research

För mer information, vänligen kontakta:
Stefan Björklund, Institutionen för medicinsk kemi och biofysik, Umeå universitet
Telefon: 070-216 28 90
E-post: stefan.bjorklund@umu.se

Om publiceringen:Nucleic Acids Research, artikel: Mediator binds to boundaries of chromosomal interaction domains and to proteins involved in DNA looping, RNA metabolism, chromatin remodeling, and actin assembly. Författare: Răzvan V. Chereji, Vasudha Bharatula, Nils Elfving, Jeanette Blomberg, Miriam Larsson, Alexandre V. Morozov, James R. Broach och Stefan Björklund. DOI: 10.1093/nar/gkx491.