Nya funktioner hos välkänt virulensprotein

I sin doktorsavhandling presenterar Ho Ngoc Hoang Oanh upptäckter som visar helt nya funktioner hos ett regulatoriskt protein som är viktigt för den sjukdomsframkallande förmågan hos bakterien Yersinia pseudotuberculosis. Utöver sin regulatoriska roll sönderdelas proteinet i två komponenter och binder till det bakteriella innermembranet och. Upptäckterna banar väg för helt nya sätt att störa infektionsförloppet hos bakterier.

Som många andra patogener använder Yersiniapseudotuberculosis sig av det evolutionärt bevarade så kallade ”Type III secretion system, T3SS” för att injicera toxiner och så kallade effektorproteiner (dessa kan liknas vid toxiner) från bakterien in i värdceller.

Transporten av dessa proteiner över cellmembranen sker med en nål-liknande organell som kallas för injectisomen. En specifik proteinfamilj kallad YscU/FlhB är central för ändamålet – att bygga upp injetisomen och förflytta effektorproteiner.

In sin avhandling har Ho Ngoc Hoang Oanh fokuserat på bakterien Yersinia pseudotuberculosis som modellsystem för att i detalj förstå hur proteinet YscU utför sin regulatoriska roll.Y. pseudotuberculosis orsakar en mild infektion i mag/tarm-kanalen som vanligtvis är självläkande. Detta står i stark kontrast till dess släkting Yersinia Pestis som orsakade digerdöden.

Arbetet har varit multidisciplinärt och har innefattat molekylära studier med framför allt kärnmagnetisk resonansspektroskopi, NMR, men även funktionella studier med bakterier och humana värdceller.

YscU består av två domäner, en domän som korsar det bakteriella innermembranet och en löslig domän som finns i bakteriens cytoplasma. Det är sedan tidigare känt att proteinet YscU_C genomgår så kallad autoproteolys och klyver sig själv i två delar.

Ho Ngoc Hoang Oanh har experimentella data som visar funktionen hos denna autoproteolys. Klyvningen resulterar i att YscU_C-fragmentet på utkanten av proteinet transporteras ut genom injectisomen. Detta förlopp är starkt kopplat till transporten av effektorproteiner in i värdceller.

Vidare kunde Ho Ngoc Hoang Oanh med NMR-metoder visa att den länkande sekvens som finns mellan proteinets transmembrana domän och YscU_C interagerar med det bakteriella innermembranet. Denna upptäckt gör att vi nu vet mer exakt hur hela YscU proteinet är lokaliserat inuti bakterien. Vidare fann Ho Ngoc Hoang Oanh att YscU binder till proteinet YscP och bildar ett komplex som är centralt för det patogena förloppet.

– Sammantaget gör upptäckterna att vi kan lägga fram en modell för hur effektorproteinernas transport från bakterien till värdceller tajmas och regleras, säger Ho Ngoc Hoang Oanh.

Det faktum att YscU sönderdelas i två komponenter under infektionsförloppet öppnar en ny dörr för att störa den bakteriella infektionen med små organiska molekyler. I en inledande studie har Ho Ngoc Hoang Oanh identifierat en handfull små molekyler som förhindrar sönderdelningen av YscU och som samtidigt blockerar transporten av effektorproteiner till en viss del.

För mer information, kontakta gärna:

Ho Ngoc Hoang Oanh, Kemiska institutionen Telefon: 073-784 40 24
E-post: ho.ngoc.hoang.oanh@umu.se, hongochoangoanh@gmail.com

Om disputationen:

Fredagen den 10 februari försvarar Ho Ngoc Hoang Oanh, Kemiska institutionen vid Umeå universitet, sin avhandling med titeln: Reglering av det multifunktionella proteinet YscU i sammansättningen av Yersinias typ III-sekretionssystem. Engelsk titel: Regulation of the multi-functional protein YscU in assembly of the Yersinia type III secretion injectisome.

Disputationen äger rum kl 10.00 i Stora Hörsalen, KB3B1, KBC huset.

Fakultetsopponent är professor Maria Sunnerhagen, Institutionen för fysik, kemi och biologi (IFM) / Kemi (KEMI), Linköpings universitet, Sverige.

Huvudhandledare är universitetslektor Magnus Wolf-Watz.

Pressbild för nedladdning. Foto: Ho Ngoc Hoang Oanh