Genmodifierade fiskar bidrar till kamp mot prostatacancer

Forskare vid Umeå universitet har kommit ytterligare ett steg på vägen mot att förstå varför viss prostatacancer blir elakartad och sprids i kroppen. Med hjälp av zebrafiskar som genmodifierats med den så kallade gensaxen CRISPR/Cas9 har forskarna kartlagt mekanismer för hur tumörceller styrs av vissa proteiner.

– Resultaten kan komma till nytta för att hitta markörer som visar vilka cancerceller som är särskilt farliga för män med prostatacancer och därmed skulle vi kunna rikta behandlingen mer precist i framtiden, säger Maréne Landström, professor i patologi vid Umeå universitet.

Prostatacancer är den vanligaste cancerformen bland män och skördar årligen cirka 2 500 liv bara i Sverige. Så länge cancern inte har spridit sig som metastaser utanför prostatakörteln går den ofta framgångsrikt att behandla med strålning, läkemedel eller kirurgi. Alla behandlingar innebär dock en hel del biverkningar.

En svårighet är att bedöma i vilka fall tumören är elakartad och kan sprida sig till andra organ och till skelettet, och i vilka fall tumören istället är möjlig att leva med utan behandling. Därför är det viktigt att på molekylnivå förstå de mekanismer som förklarar både hur cancer uppstår och hur den blir invasiv, elakartad, och sprider sig. Det allra bästa vore givetvis om man kunde hitta nyckeln i molekylerna som leder fram till en behandling som helt enkelt stänger av tumörens förmåga att sprida sig, men riktigt där är man inte än.

Cancerceller producerar ofta tillväxtfaktorer som gynnar att tumören växer och cancern sprids. En sådan tillväxtfaktor heter Wnt3a. Det som forskarna nu har funnit är att ett speciellt protein, TRAF6, har en nyckelroll för att göra cancerceller invasiva som svar på stimulering av denna tillväxtfaktor Wnt3a. TRAF6 är ett så kallat adaptorprotein med enzymatisk kapacitet. Det innebär att det kan förändra funktion och lokalisation av andra proteiner genom att märka dem med ett annat litet protein som kallas för ubiquitin

TRAF6 är sedan tidigare känt för att vara pådrivande i inflammatoriska processer. Att TRAF6-proteinet även har den här funktionen i utvecklingen och spridningen av tumörer var däremot en nyhet. Studien visar att TRAF6 behövs för att signaler i Wnt3- signalkedjan ska kunna överföras från cancercellers yta till cellkärnan för att styra vilka gener som ska uttryckas. Uttrycket av dessa gener kodar i sin tur för att göra cancerceller invasiva och bilda metastaser i flera olika cancerformer.

Analyserna har gjorts både i provrör med vävnadsprover från män med prostatacancer och i zebrafiskar där man har klippt bort uttrycket av TRAF6 i celler med hjälp av den så kallade gensaxen CRISPR/CAS9, en teknik som delvis också är utvecklad i Umeå. I såväl vävnadsproverna som i fiskarna kunde man då se att uttrycket för TRAF6-proteinet behövs för att gener som regleras av signalkedjan Wnt3 ska uttryckas. Det tyder på att processen är evolutionärt bevarad. Man kunde även se att uttrycket av TRAF6-proteinet och Wnt3a co-receptorproteinet LRP5 bestämde förmågan till invasivt växtsätt hos både prostatacancerceller och hos kolorektala cancerceller.

– Att samma process kunde ses i både mänskliga vävnadsprover och i fiskar talar för att det vi har hittat är en grundläggande mekanism som kan användas för prognos för män med prostatacancer, säger Maréne Landström. En ökad förståelse om hur signalkedjan i cancerceller kan också göra det möjligt att utveckla mer specifika cancerläkemedel i framtiden.

Forskarna som har genomfört studien är bland andra doktorand Karthik Aripaka tillsammans med sina handledare Marene Landström och Jonas von Hofsten. Forskningen har stötts av Knut och Alice Wallenbergs stiftelse, Vetenskapsrådet, Prostatacancerförbundet, Konung Gustaf V:s Frimurarestiftelse och Cancerforskningsfonden Norrland. Studien är publicerad i den vetenskapliga tidskriften EBioMedicine. Forskarna är verksamma vid Institutionen för medicinsk biovetenskap, Umeå center för molekylär medicin samt Institutionen för Integrativ medicinsk biologi, alla vid Umeå universitet.

Om publiceringen
TRAF6 function as a novel co-regulator of Wnt3a target genes in prostate cancer
Karthik Aripaka, Shyam Kumar Gudey, Guangxiang Zang^, Alexej Schmidt, Samaneh Shabani Åhrling, Lennart Österman, Anders Bergh, Jonas von Hofsten, Marene Landström
doi.org/10.1016/j.ebiom.2019.06.046
Till artikeln

För mer information, kontakta gärna
Maréne Landström
Institutionen för medicinsk biovetenskap
Telefon: 090-785 24 58
Mobil: 070-231 63 42
E-post: marene.landstrom@umu.se