Pressmeddelande -
Enzymlåsning skyddar viktig molekyl
Ett substrat är den molekyl som binder till den aktiva ytan i ett enzym, varpå enzymet katalyserar en kemisk reaktion som gör att substratet omvandlas till en produkt. Enzymer som katalyserar livsviktiga processer i cellerna måste kunna plocka ut och känna igen sina substrat i den cellulära soppan, vilket är komplicerat då många liknande molekyler är närvarande. Speciellt viktigt blir det om de liknande substraten är nödvändiga i andra, lika livsviktiga, processer.
Ett av de viktigaste substraten i en cell är energimolekylen ATP. ATP känns bland annat igen av det essentiella enzymet adenylatkinas, vars funktion är att kontrollera energibalansen i celler. GTP är en molekyl som skiljer sig från ATP med bara ett par atomer. I jämförelse med ATP har GTP specifika cellulära funktioner, till exempel vid proteinsyntes och signalering. En forskargruppering vid kemiska institutionen har nu upptäckt och utrett den molekylära mekanism som förklarar hur adenylatkinas kan skilja på ATP och GTP. Detta är viktigt i celler eftersom GTP behöver ”skyddas” då det förekommer i mycket mindre mängd och behövs för speciella funktioner.
– Vi fann att ATP triggar en aktiverande konformationsändring hos enzymet. Vid bindande av GTP däremot låser sig enzymet i en inaktiv konformation. Endast den ATP-bundna formen av enzymet leder till enzymatisk katalys, säger Magnus Wolf-Watz, universitetslektor vid Kemiska institutionen och en av forskarna bakom studien. Denna skenbart enkla mekanism ger ett effektivt skydd för GTP-poolen i en cell genom att adenylatkinas deaktiveras om GTP binder.
– Vi upptäckte också att samma aminosyror som var viktiga för korrekt inbindning av ATP också ser till att GTP binds i den låsta och inaktiva konformationen, fortsätter Magnus Wolf-Watz. Slutsatsen är att ett antal aminosyror i enzymet evolutionärt selekterats för dubbla roller, vilket är en helt ny upptäckt.
Upptäckten var möjlig genom ett interdisciplinärt angreppssätt som har innefattat röntgenkristallografi (Uwe Sauer), syntetisk organisk kemi (Christian Hedberg) och NMR-spektroskopi (Magnus Wolf-Watz). Viktigt för studien är också Wallenberg Fellow-programmet.
– Det ger mig möjlighet att fördjupa mig i nya samarbeten som detta projekt, säger Christian Hedberg som tidigare utsetts till Wallenberg Academy Fellow. En av anledningarna att välja Umeå som forskningsmiljö är just möjligheten för den här typen av interdisciplinära angrepp på frågeställningar som ligger utanför gängse ramar för respektive forskningsfält.
Förste författare av studien är Per Rogne, förste forskningsingenjör, som bland annat har implementerat ny NMR-metodologi som användes för att mäta interna avstånd i enzymet. Finansiering från Kempestiftelserna har också varit viktigt för att studien skulle kunna genomföras.
– Det är helt enkelt så att Kempestiftelsernas stöd har varit helt nödvändigt för att vi skulle kunna göra denna upptäckt, säger Magnus Wolf-Watz.
Proteinforskning av högsta klass kan bedrivas vid Kemiskt Biologiskt Centrum, KBC, vid Umeå universitet mycket tack vare de väl utvecklade kristallografi-, NMR- infrastrukturerna som etablerats med stöd från Kempestiftelserna. NMR-faciliteten är en del av den nationella NMR-infrastrukturen NMR for life. Även proteinexpertisplattformen, PEP, är en viktig komponent för proteinstudierna vid KBC.
Originalartikel:
Molecular Mechanism of ATP versus GTP Selectivity of Adenylate Kinase, Per Rogne, Marie Rosselin, Christin Grundström, Christian Hedberg, Uwe H. Sauer, and Magnus Wolf-Watz, PNAS 2018, https://doi.org/10.1073/pnas.1721508115 .
För mer information, kontakta gärna:
Magnus Wolf-Watz, universitetslektor, Kemiska institutionen, Umeå universitet
Telefon: 090-786 76 90
E-post: magnus.wolf-watz@umu.se
Uwe Sauer, universitetslektor, Kemiska institutionen, Umeå universitet
Telefon: 090-786 59 30
E-post: uwe.sauer@umu.se
Christian Hedberg, universitetslektor, Kemiska institutionen, Umeå universitet
Telefon: 090-786 56 84
E-post: christian.hedberg@umu.se
Ämnen
Regioner
Umeå universitet
Umeå universitet är ett av Sveriges största lärosäten med drygt 32 000 studenter och 4300 anställda. Här finns internationellt väletablerad forskning och en stor mångfald av utbildningar. Vårt campus utgör en inspirerande miljö som inbjuder till gränsöverskridande möten – mellan studenter, forskare, lärare och externa parter. Genom samverkan med andra samhällsaktörer bidrar vi till utveckling och stärker kvaliteten i forskning och utbildning.
