Kartläggning av malariaparasiters sexliv avslöjar genetiken bakom spridningen av malaria

Malaria som orsakas av en mikrob av släktet Plasmodium leder till fler dödsfall än alla andra parasitsjukdomar tillsammans. För att kunna överföras från människan till myggan måste parasiten gå igenom ett stadium där den bildar hanar och honor. Inuti myggan förenas de som en spermie och ett ägg och skapar en så kallad zygot som genomgår sexuell korsning. En forskargrupp vid Stockholms universitet har, med hjälp av avancerad teknologi, lyckats kartlägga de gener som gör det möjligt för parasiten att gå från det helt asexuella utvecklingsstadiet i blodet till ett sexuellt stadie där den bildar hanar och honor, vilka sedermera tas upp av myggan.

Studien, som nyligen publicerades i Nature Communications, bidrar till ökad förståelse av genetiken bakom malarias smittspridning, där forskarna studerat Plasmodium falciparum, den dödligaste av alla malariaarter.

– Vi har kombinerat toppmodern enkelcells-genomik med nya beräkningsmetoder för att kartlägga uttrycket av flera viktiga genetiska regulatorer, det vill säga styrsystem, som finns längs utvecklingsbanan för malarias sexuella stadie i människan. Det stadiet kallas ”gametocytstadiet”, säger Johan Ankarklev, lektor och gruppledare vid Institutionen för molekylär biovetenskap, Wenner-Grens institut på Stockholms universitet, där studien genomfördes tillsammans med forskare vid MIMS, Umeå universitet, och SciLifeLab samt samarbetspartners vid DEEP, Stockholms universitet.

Kartläggningen följer genernas uttrycksmönster i malariaparasiten från det tidigaste sexuella stadiet i blodet fram till den punkt då de blir mogna hanar och honor, och därmed redo att tas upp av ”malariamyggan”, Anopheles spp. Parasiten mognar sedan i myggan under cirka två veckor, och kan sedan spridas vidare till nya offer.

– Vår högupplösta data gjorde det möjligt för oss att beräkningsmässigt koppla uttrycket för flera kända regulatorer till antingen hanar eller honor, för att på så sätt kunna uppskatta vilka av dessa som är delaktiga i bestämningen av kön. Med hjälp av det har vi också kartlagt flera tidigare okända gener som potentiella ”driver” gener, det vill säga gener som på olika sätt är avgörande för att parasiten ska utvecklas till antingen hona eller hane. Vi har redan börjat studera dessa geners funktion mer djupgående på labbet i en ny fortsättningsstudie, säger Johan Ankarklev.

Studien bidrar med nya insikter:

• Ur ett kliniskt perspektiv bidrar studien med nya och viktiga insikter om genetiken bakom spridningen av malaria, vilket bidrar till framtida utveckling av transmissionsblockerande terapier i kampen mot malaria. Behandlingsstrategier har historiskt sett riktat in sig på det symtomorsakande, asexuella blodstadiet av infektionen. Behandlingar som inte direkt hämmar smittspridningen av malaria.
• Studien bidrar också med ny genetisk information och nya ledtrådar om evolutionen av kön hos eukaryoter, det vill säga celler med en sann cellkärna till skillnad från bakterier. Detta är viktigt ur ett evolutionsperspektiv då Plasmodium är en uråldrig mikrobiell eukaryot som är kapabel att producera både hanar och honor, men där könsbestämning inte sker på kromosomnivå, vilket är fallet hos de flesta däggdjur.

Malarias sexuella reproduktion okänt område

De flesta eukaryoter genomgår sexuell reproduktion för att säkerställa utveckling och mångfald. Hos djur sker sex oftast mellan honor och hanar, men hos mikrobiella eukaryoter är könstyper och sexuell korsning ofta atypiska och svåra att överblicka. Malariaparasiten, Plasmodium spp tillhör en grupp invasiva encelliga parasiter som bildar könsceller med hanar och honor. Celler som sedan bildar en så kallad zygot där meios, en överkorsning av kromosomer, sker. Den franske forskaren Alphonse Laveran beskrev den halvmåneformade ”malariagametocyten” för första gången redan 1880. Två decennier senare gjorde den brittiske läkaren Robert Ross upptäckten att malaria överförs av myggor. Ändå är det enligt Johan Ankarklev först under de senaste åren som det gjorts några större framsteg i att förstå biologin bakom malarias spridningsstadier. Detta tack vare nya och banbrytande bioteknologiska metoder.

Hur möjliggör nya genomikverktyg framsteg inom malariaforskningen?

Profilering av en enda cell, så kallad ”enkelcells-transkriptom-profilering” gör det möjligt att ta en ögonblicksbild av ett stort antal gener som uttrycks i en cell, i detta fall en malariaparasit, vid en given tidpunkt under utvecklingen.

– När man lägger till tusentals enkelcells-transkriptom till analysen blir det ett mycket kraftfullt verktyg för att bestämma genetiska vägval under cellers utveckling. Något som är viktigt för att spåra geners uttrycksprofiler längs en förgrenad utvecklingskurva, säger Mubasher Mohammed, tidigare doktorand vid AnkarklevLab och försteförfattare till studien.

Forskare med egen erfarenhet

Mubasher Mohammed växte upp i Sudan där han själv såg de förödande effekterna av malaria.

– Det är väldigt spännande och givande att vara forskare när ny teknik gör att vi kan ta så stora kliv framåt i vår förståelse av olika typer av sjukdomar som plågar mänskligheten, säger han.

Transmissionen - ett känsligt stadium för parasiten

Själva spridningsstadiet av malaria, innan parasiten har fått möjlighet att utvecklas i en värd, är en flaskhals där det sker en dramatisk minskning av antalet parasiter, vilket gör stadiet till en attraktiv måltavla för att bekämpa sjukdomen.

– När det uppstår en sådan flaskhals i en population blir den mer sårbar för både miljöfaktorer och läkemedel. Genom att öka förståelsen bakom de molekylära mekanismerna bakom utvecklingen av gametocyterna kan vi rikta in oss på dem för att utveckla effektiva transmissionsblockerande behandlingar. Det är avgörande för att kunna minska malarias spridning, säger Alexis Dziedziech, tidigare postdoktor vid AnkarklevLab och medförfattare till studien.

Läs mer

Hitta studien "Single-cell transcriptomics reveal transcriptional programs underlying male and female cell fate during Plasmodium falciparum gametocytogenesis" publicerad i Nature Communications: https://www.nature.com/articles/s41467-024-51201-3

DOI: 10.1038/s41467-024-51201-3

Fakta om malaria

• Malaria infekterar varje år omkring 230 miljoner människor och orsakar mer än 600 000 dödsfall varje år, främst barn i Afrika söder om Sahara. Det finns över hundra arter av Plasmodium, varav fem infekterar människan. Plasmodium falciparum är den parasit som är ansvarig för majoriteten av dödsfallen.
  
• Malaria är en vektorburen sjukdom, vilket innebär att överföring från person till person sker via en så kallad leddjursvektor, nämligen Anopheles-myggan. Symtomen uppträder vanligtvis 10–15 dagar efter myggbettet och börjar med feber, huvudvärk och frossa. Om infektionen inte behandlas leder det ofta till allvarlig sjukdom, inklusive så kallad cerebral malaria, allvarlig anemi och/eller andnöd.
• Det finns i dag ett fåtal effektiva läkemedel för att behandla malaria, men malariaparasiten är känd för sin förmåga att utveckla resistens mot alla kommersiellt tillgängliga läkemedel.
  

Kontakt:

Johan Ankarklev, lektor vid Institutionen för molekylär biovetenskap, Wenner-Grens institut
E-post: johan.ankarklev@su.se Telefon: +46-(0)706 400 450

Läs mer om Johan Ankarklevs forskning

AnkarklevLab (extern webbsida)