Spännande uppföljning gällande Ulf Ahlgrens forskning

År 2021 fick professor Ulf Ahlgren vid Umeå universitet ett forskningsanslag på 2 000 000 kronor av oss på Diabetes Wellness Sverige för sitt projekt ”High resolution optical 3D imaging to understand human diabetes pathophysiology in a whole organ context”.
- Stort tack för ert stöd. Vi har tack vare er, med uppgivande av ert stöd, nyligen kunnat publicera våra forskningsdata i bland annat Nature Communications, säger Ulf.

Nature Communications har nyligen publicerat Ulfs forskning, Illuminating the complete ß-cell mass of the human pancreas 2 - signifying a new view on the islets of Langerhans. Joakim Lehrstrand, Wayne I. L. Davies, Max Hahn, Olle Korsgren, Tomas Alanentalo, Ulf Ahlgren (Accepted for publication in Nature Communications) DOI: 10.1038/s41467-024-47686-7
https://www.nature.com/articles/s41467-024-47686-7

Abstrakt
Bukspottkörtelöarna i Langerhans spelar en avgörande roll för att reglera blodsockerhomeostas, men kritisk information om deras massa, distribution och sammansättning saknas inom en hel organkontext. Här tillämpar vi en 3D-avbildningspipeline för att generera en fullständig redogörelse för de insulinproducerande öarna i hela den mänskliga bukspottkörteln i en mikroskopisk upplösning och inom ett bibehållet rumsligt 3D-kontext. Dessa data visar att mänskliga öar är mycket mer heterogena än vad som tidigare redovisats med avseende på deras storleksfördelning och celluppbyggnad. Genom djupvävnads 3D-avbildning visar denna djupgående studie att 50 % av de mänskliga insulinuttryckande öarna praktiskt taget saknar glukagonproducerande α-celler, en observation med betydande implikationer för både experimentell och klinisk forskning.

Hur ser forskningen ut i nuläget? Vad har ni kommit fram till?
- Textboksbilden av en Langerhansk ö är att den består av ca 50-60 % insulinceller och 20-30 % glukagonceller för att utgöra en fungerande ö-enhet. Med vår metod, som för första gången, tillåter helorgansstudier av den mänskliga bukspottkörteln med mikrometerprecision, i 3D och med möjlighet att fritt färga in olika celltyper/proteiner har vi nu kunnat visa att öarna har en mycket mer heterogen uppbyggnad än man tidigare trott och att så mycket som 50 % av de öar som innehåller insulinceller faktiskt helt saknar glukagonproducerande celler! Detta går stick i stäv med vad man tidigare trott under väldigt lång tid då båda dessa hormonceller föreslagits vara nödvändiga för att utgöra en fullt fungerande ö-enhet. Våra resultat kan således påverka en lång rad prekliniska- och kliniska forskningsfält. Men även få direkta konsekvenser för kliniska procedurer. Bl.a. är det här något man förmodligen måste ta hänsyn till vid all experimentell forskning på isolerade öar, då våra data tyder på att de öar man får ut vid isolering inte ”matchar” ö-populationen i bukspottkörteln vad avser öarna uppbyggnad. I ett närliggande perspektiv har detta direkta implikationer för allt från olika försök till att göra pseudo-öar från stamceller eller genom 3D bio-printningstekniker. Vi har redan blivit approcherade av flera initiativ för att med våra data som grund bidra till sådana försök, till isoleringsprotokoll för ö-transplantation. I det längre perspektivet, kan det dock komma att ha mycket mer långtgående betydelse för vår förståelse för, inte bara bukspottkörtelns normala funktion, utan ffa. för uppkomsten av olika diabetestillstånd.

- Kan det vara så att öar av olika sammansättning är nischade för att svara på olika stimuli eller vara aktiva olika metabola miljöer? För att svara på detta tänker vi först studera öarnas sammansättning (Insulin, Glukagon, Somatostatin, PP och Ghrelin tsm. med markörer för bland annat, innervering och vaskulärisering) i ett unikt material bestående av bukspottkörtlar från donatorer mellan 11 månader och 82 år gamla. Våra preliminära data tyder på att öarna är mycket mer heterogena map. Även de andra hormoncellerna preliminära data antyder det redan nu. Därefter tänker vi studera öarnas funktionalitet i förhållande till deras sammansättning och storlek genom ett protokoll som vi utvecklat som låter oss studera deras sammansättning efter det att vi utfört experimentella tester på enskilda öar (t ex. glukosstimulering). Slutligen kommer vi att applicera detta på material från individer med såväl T1D som T2D. Som ett tillägg till ovanstående utför vi just nu studier på möss (det dominanta modellsystemet för diabetesstudier) för att se om ett liknande förhållande föreligger där. Våra preliminära data antyder att så är fallet men med större regionala skillnader mellan olika delar av musens bukspottkörtel, vilket i sin tur har betydelse för hur man analyserar detta modellsystem inom diabetesforskningen. Sammantaget bidrar våra resultat till att försöka besvara frågan: Vad är den ideala storleken och kompositionen av en Langerhansk ö (för olika metabola stimuli/miljöer) och hur påverkar detta utvecklingen av olika diabetestillstånd?
Detta kan som nämnts ovan komma att ha en direkt och avgörande betydelse för kliniska protokoll, allt från ö-transplantation (med öar från avlidna donatorer och genererade från stamceller) till personaliserad medicin för diabetesbehandlingar.

Resultaten uppmärksammandes nyligen av ett antal nyhetsbyråer, bl. a. inslag av Sveriges radios vetenskapsredaktion https://sverigesradio.se/artikel/3d-teknik-ger-ny-bild-av-bukspottkorteln och de har i delar presenterats vid ett flertal olika konferenser bl.a.

Poster: J. Lehrstrand, A. Mahmoudi-Aznaveh, B. Morén, O. Korsgren, T. Alanentalo & U. Ahlgren. Optical 3D characterization of the human pancreas - redefining the cellularity of the islets of Langerhans. 13^th SRP Diabetes-EndoMet-MetEndo Retreat, Skogshem & Wijk Hotel & Conference. May 20-21, 2024.

Oral presentation: J. Lehrstrand, T. Alanentalo, W. Davies, M. Hahn, O. Korsgren & U. Ahlgren. Optical 3D characterization of the complete human β-cell mass in health and diabetes - Evidence for local pockets of resistance? 12^th SRP Diabetes-EndoMet-MetEndo Retreat, Djurönäset conference center, May 15-16, 2023.

Poster: M. Hahn, J. Lehrstrand, W. I. L. Davies, F. Morini, T. Alanentalo, O.Korsgren & U. Ahlgren. Optical high resolution 3D characterisation of the complete -cell mass distribution of the human pancreas. World molecular imaging conference, Miami beach, FL. September 28 - October 1, 2022.

Med Ulf som inbjuden talare:

• University of Colorado (zoom), Pancreas cancer research group, Feb 13, 2023
• American Diabetes Association, 82^nd Scientific Session, New Orleans, USA, June 3, 2022
• European Pancreatic Club (EPC), Pancreas 2000, Huddinge, Sep 3, 2022

- Jag är även inbjuden talare vid kommande konferenser bland annat i ISPAD Lissabon, oktober, 2024.

- I tillägg till ovanstående har vi utnyttjat delar av ovanstående data för att göra en jämförande analys av musens och människans bukspottkörtel i den ledande atlasen för musens utveckling/anatomi vilket är accepterat för publicering:

Development of the Pancreas. Wayne I. L. Davies, Andreas Hönblad, Max Hahn, Joakim Lehrstrand, Jonas-Ahnfeldt Rønne, Tomas Alanentalo and Ulf Ahlgren. Kaufman’s Atlas of Mouse Development Supplement: With Coronal Sections, Second Edition. Edited by: G. Morriss-Kay & S. Srinivas, Elsevier. 2024, Accepted for publication.

Vidare är ett manuskript under utarbetande:

1. Characterising the complete -cell mass distribution in late onset type 1 diabetes - evidence for isolated regions of resistance. Max Hahn¹, Joakim Lehrstrand, Wayne I. L. Davies¹, Christoffer Nord¹, Tomas Alanentalo¹, Olle Korsgren² & Ulf Ahlgren^{1, *}.
   
   

Sammanfattningsvis kan vi på Diabetes Wellness Sverige se att våra utdelningar av forskningsanslag kommer närmare en lösning på diabetes, där vi i framtiden förhoppningsvis kan hitta ett botemedel mot sjukdomen.

Text: Ulf Ahlgren, Ann Fogelberg
Foto: Privat

Läs mer om Ulfs forskningsanslag HÄR