Zebrafiskens ögonmuskler kan ge hjälp mot sjukdomar

Studier av zebrafisk har resulterat i att dess ögonmuskler ger ledtrådar för ny behandling av muskelsjukdomar hos människor. Det visas i en avhandling av Nils Dennhag, Institutionen för integrativ medicinsk biologi.

Muskeldystrofier är en grupp av sjukdomar där olika proteiner i musklerna inte fungerar som de ska, antingen genom nedärvda eller spontana mutationer. Detta leder i sin tur till att muskelvävnaden bryts ned över tid, och patienter blir så småningom rullstolsbundna och ofta dör i förtid på grund av att musklerna som hjälper till vid andning eller hjärtat slutar fungera.

De muskler som styr ögats rörelser fungerar dock bra hela vägen genom sjukdomsförloppet, vilket gör att de är högst intressanta att studera för att försöka ta reda på vilka strategier de använder för att överleva muskeldystrofier.

Gensaxen

– I min forskning har jag studerat zebrafiskens ögonmuskler, vilka har visat sig ha samma egenskaper vid muskeldystrofier som människans, och därefter genererat nya sjukdomsmodeller. Detta har skett med hjälp av gensaxen Crispr/Cas9, säger Nils Dennhag.

– Genom att läsa av genuttrycket i zebrafiskarnas ögonmuskler, hos både friska och fiskar med muskeldystrofier, har vi delvis lyckats avkoda hur ögonmusklerna hanterar dessa sjukdomar – genom uppreglering av proteinet Fhl2.

Friskare muskelfibrer

Fhl2 skyddar fibrerna i ögonmusklerna genom att förhindra att de bryts ner, och genom att hålla tillbaka en onaturlig sjuklig förstoring av dessa. Fhl2 finns inte naturligt i stora delar av kroppsmuskulaturen hos zebrafiskar eller människor, men genom att genetiskt tvinga i gång genuttryck för Fhl2 kunde studierna visa på stor ökad överlevnad hos zebrafiskar med den mest dödligaste typen av muskeldystrofi – Duchenne muskeldystrofi.

Förutom bättre överlevnad hade zebrafiskar med Duchenne muskeldystrofi – och ökat uttryck av Fhl2 – friskare muskelfibrer, markant bättre nervförbindelser och bättre simförmåga än sjuka zebrafiskar utan Fhl2. Dessutom återbildades de fibrer som ändå gick sönder snabbare, vilket ledde till en bättre återhämtning.

Behandling av människor

– Våra studier visar sammantaget att det går att använda sig av ögonmusklerna som en sorts mall för hur man kan klara av att leva med muskeldystrofier, vilket inte har påvisats i samma utsträckning tidigare. Vi tror också att detta kan vara en väg framåt för behandling av människor, då vi även sett att människans ögonmuskler har muskelfibrer som uttrycker Fhl2. Vi tror dessutom att vi endast skrapat på ytan av de strategier ögonmusklerna har att erbjuda, men det är ett bra steg på vägen, och påvisar att denna nya typ av behandlingsmetod är möjlig! säger Nils Dennhag.

Metod: Användning av gensaxen CRISPR/Cas9 för att skapa ett antal olika modeller av muskeldystrofier, som används i studien för att studera hur ögonmusklerna reagerar när man tar bort dessa proteiner. Sekvensering av RNA från både ögonmuskler och kroppsmuskulatur gjordes för att se vilka skillnader som fanns mellan dessa vävnader under sjukdomsförhållanden. Efter slutsatsen att Fhl2 var uppreglerat i ögonmuskler, användes cirkulärt DNA med Fhl2-genen som är kopplad till en muskelspecifik så kallad promotor, som injicerades i zebrafiskar med muskeldystrofi. Detta medför att alla muskler i kroppen uttrycker Fhl2, inte bara ögonmusklerna, vilket ledde till de effekter som beskrivs ovan.

Nils Dennhag är född i Uppsala men uppvuxen i Vännäsby utanför Umeå. Han läste Biomedicinprogrammet vid Umeå universitet och fick sedan jobb via examensarbeten i Jonas von Hofstens grupp, innan han fick en doktorandtjänst i Fatima Pedrosa Domellöfs grupp.

Telefon: 0730-21 24 99
E-post: nilsdennhag@hotmail.com, nils.dennhag@umu.se

Disputationsfakta